大红狗克里弗主要讲的是：影片改编自同名畅销童书《Clifford the Big Red Dog》，讲述在纽约，小女孩Emily Elizabeth（达比·坎普 饰）得到了一条小狗，这只名叫克里弗的红色狗子乖巧可爱，成为了在学校不合群、孤独的她的好朋友。但狗狗慢慢长成了庞然大物，被一家生物基因公司看上了，Emily和叔叔Casy（杰克·怀特霍尔 饰）必须带着它逃开贪婪之人的追捕。
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